혈당강하제_인슐린

혈당을 낮추는 약에는

먹는 약(경구용 혈당강하제)과

주사제의 두 종류가 있으며

 

경구용 혈당강하제에는

• 인슐린 분비를 촉진시키는 작용을 하는 sulfonylureas 및 meglitinides,
• 간에서의 포도당 생성을 억제시키고 말초 인슐린 감수성을 개선 시키는 metformin,
• 장관내에서 탄수화물의 흡수를 억제하는 α-glucosidase 억제제,
• 인슐린 감수성을 주로 개선시키는 thiazolidinedione 유도체,
• 인크레틴 호르몬을 불활성화하는 DPP-4를 억제하여 인크레틴이 작용할 수 있도록 하는 DPP-4 억제제,
• 신장에서 포도당 재흡수를 억제하는 SGLT-2 억제제 등이 있다.

 

또한 주사제에는

• 인슐린과
• 인크레틴 호르몬와 유사한 GLP-1 수용체 작용제가 있다.

GLP-1 수용체 작용제는

내인성 GLP-1의 효과와 유사하게 설계되어 포도당 의존성 인슐린 분비를 자극 하고,

췌장에서의 글루카곤 분비를 억제하며,

위 배출 속도를 줄이고,

식욕을 감소시키는 작용을 한다.

 

 

제2형 당뇨병의 치료에서 경구혈당강하제 만으로 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 인슐린요법을 시작 하여야 한다.

특히 경구혈당강하제를 최대용량으로 사용하거나

두 종류이상의 약제를 병용해도 HbA1c가 목표에 도달하지 못하면

혈당조절이 더 악화되기 전에 인슐린 치료를 시작하는 것이 합리적이다.

 

인슐린의 분비

실제로 하루 동안 인슐린이 분비되는 양상을 도식화하면 Fig. 1과 같다.

식사를 하면, 식사에 필요한 영양분을 이용하는 데 필요한 인슐린이 분비되고,

식사를 하지 않을 때는 주로 간에서 나오는 당분을 이용하기 위한 기저인슐린이 분비되고 있다.

 

#1. 식사 인슐린(Prandial Insulin) 

1-1.  속효성(Rapid-acting) 인슐린 유사체

regular insulin은 피하주사인 경우 최대 효과 발현 시간이 2시간 이후에야 나타나므로

식후 고혈당을 방지하기 위하여 식전 30분에 주사해야 하는 불편이 있는 반면,

속효성 insulin들은 효과 발현 시간 이 짧기 때문에 식사 직전(15분이내)에 주사하면 된다.

그러므로 식후 고혈당이 문제가 되거나 저혈당이 빈번히 발생하는 사람에서 효과적이다.

 

1) Insulin Aspart(제품명: 노보래피드, NovoRapid Ⓡ )

노보래피드는 2000년 미 FDA 승인되었으며,  DNA 재조합 기술에 의해 사람 인슐린 B chain 28번째 아미노산 proline이 aspartic acid로 치환된 인슐린 유사체이다.

 

2) Insulin Glulisine(제품명: 애피드라, Apidra Ⓡ )

애피드라는 2004년 미 FDA 승인되었으며, DNA 재조합 기술에 의해 사람 인슐린 B chain 3번째 아미노산 aspargine이 lysine로 치환되고, B chain 29번 아미노산 lysine이 glutamic acid로 치환된 인슐린 유사체이다.

 

3) Insulin Lispro(제품명: 휴마로그, Humalog Ⓡ )

휴마로그는 최초의 속효성(rapid-acting) 인슐린 유사체로서 인슐린과 구조가 비슷한 IGF-I( insulin-like Growth factor-1,인슐린 유사 성장인자-1)의 구조로부터 힌트를 얻어 미국 릴리사에서 개발되었고, 1996년 미국 FDA 승인되었다.

IGF-I은 인슐린과 달리 인슐린 수용체와의 친화력이 낮은 반면, insulin lispro는 인슐린 수용체와의 친화력이 인슐린과 동일하다.

 

4) Insulin Aspart(제품명: 피아스프, Fiasp Ⓡ ) : 초속효성

기존 인슐린 아스파트 제제인 ‘노보래피드’에

비타민 B3(니아신아미드)를 첨가해서 인슐린의 초기 흡수과정의 속도를 증가시켜서,

피하주사 후 2분30초 정도면 혈액중에 인슐린이 도달한다.

또한 아미노산인  L-아르기닌을 첨가해  안정성(stability)이 증가되었다. 

 

피아스프는 식사 시작 전 2분 이내에 피하 투여하는 식사 인슐린으로, 식사 시작 후 20분 이내에 투여할 수도 있다.

 

 

아래 그래프는 노보로그와 피아스프의 profile이다. 피아스프가 조금 더 빠른 것을 알수 있다.

 

 

5) Insulin Lispro(제품명: 룸제브, Lyumjev Ⓡ ) : 초속효성

insulin lispro 제제인 휴마로그에 비해 최초발현시간을 빠르게 하여, 당뇨병이 없는 사람들의 식후 초기 혈당 반응과 비슷하게 유지될 수 있도록 하기 위해 개발된 제품이다. (아래 그래프는 휴마로그와 비교한 룸제브의 profile이다)

피아스프와 마찬가지로 초속효성 제제이고,

식사 시작 전 2분 이내에 피하 투여하는 식사 인슐린으로, 식사 시작 후 20분 이내에 투여할 수도 있다.

 

 

 

 

 

1-2.  단시간형 인슐린(Short acting insulin)

Human Regular(제품명: 휴물린 알 주)

단시간형 인슐린은 regular insulin(RI)이라고도 한다.

이 약제는 보통 피하주사 시 30분 정도 후에 작용이 시작되어,

2-3시간 후 최대 효과가 나타나며,

6.5시간 정도 작용하고 이후 점차적으로 약효가 떨어진다.

 

아래 그래프는 건강한 성인에 휴물린R을 피하주사한 후의 profile이다.

 

이 약제는 응급 상황에서 정맥주사로 사용할 수 있으며 인슐린 펌프용으로도 사용된다.

 

 

 

#2. 기저 인슐린(Basal Insulin)

2-1. 중간형 인슐린(Intermediate acting insulin)

작용 시간이 짧은 regular insulin(RI)의 단점을 보완하여,

피하주사시 단시간형인슐린(regular insulin,RI)보다 서서히 흡수되어

작용 시간을 길게 만든 인슐린이다.

 

피하 주사시 1-3시간 후 작용이 나타나기 시작하여,

5-8시간 후에 최대 효과가 나타나며,

18시간 정도 효과가 지속된다.

 

아래 그래프는 건강한 성인에 휴물린N을 피하주사한 후의 profile이다.

 

중간형 인슐린은 Hans Christian Hagedorn(1888–1971)이

아연(zinc)과 protamine을 혼합하여 제조한

NPH(Neutral Protamine Hagedorn) insulin으로 백색의 혼탁한 용액이다.

 

 

2-2. 장시간 지속형 인슐린(Long acting insulin)

기저 인슐린 병용 요법으로 기존에 많이 사용되던 인슐린으로 NPH, Ultralente(국내에는 없음) 등이 있지만,

이러한 인슐린 제제는 그 작용시간이 비교적 짧고 체내 혈중농도의 변화가 심하여

24시간 동안의 혈당 변화 정도가 심하다는 단점이 있었다.

 

이를 보완한 장시간 지속형 인슐린으로 란투스,. 투제오, 레버미어, 트레시바등이 있다.

 

1) Insulin Glargine U100(제품명: 란투스, LantusⓇ )

Insulin 글라르진은 DNA 재조합 기술에 의해 사람 인슐린 A chain 21번째 아미노산인 asparagine이 glycine으로 치환되어 있고, B chain의 말단 부분에 2개의 arginine이 붙어 있는 구조이다.

 

이러한 아미노산 조성의 변화는 생리적 pH에서의 약제의 수용성을 감소시켜 분해를 지연시키는 작용을 한다.

이는 주사 부위로부터 점진적으로 용해시키고,

흡수 지연에 의해 작용시간이 연장되어,

주사시 정상인에서의 기저 인슐린처럼 약 24시간 일정한 농도를 유지할 수 있다.

특히 피하주사 후 장시간에 걸쳐 서서히 일정속도로 흡수되어,

혈중 인슐린의 peak가 없이 비교적 일정한 혈중 농도를 유지하는 특징이 있다.

 

아래 그래프는 란투스 솔로스타의 profile이다. 

NPH인슐린은 5-8시간에서 최대효과를 나타낸 후에 지속적으로 농도가 줄어들어 24시간동안 유지되지 않는데 반해서 , 란투스는 24시간동안 일정한 농도를 유지하는 것을 볼 수 있다. 

 

 

2) Insulin Glargine U300(제품명: 투제오, ToujeoⓇ )

Insulin 글라르진 U300(투제오)는 란투스의 농축형으로

란투스가 1ml 당 100units 의 인슐린을 포함하는 데 비해,

투제오는 1ml 당 300units 의 고농도의 인슐린을 포함하고 있다.

 

이 약제는 란투스에 비해 긴 반감기 및 작용시간(36시간, 아래 그래프 참조)을 가지고 있어,

투여 시간이 24±3시간으로 유연해져 환자들의 편의성이 개선되었으며,

기저 인슐린으로서 더 안정적이고 지속적인 혈당강하 효과를 나타냈다.

 

 

 

549명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서

투제오는 란투스와 혈당강하 효과 및 저혈당 유발 빈도에서 유의한 차이가 없었으나

투제오사용 군에서 야간저혈당 발생이 유의하게 낮은 것으로 나타났다 .

제2형 당뇨병의 경우 투제오는 란투스에 비해

지속 적인 혈당유지 효과, 야간 저혈당, 저혈당의 발생 및 체중 증가에 있어 유의한 이점이 있는 것으로 보고되었다.

 

 

 

 

3) Insulin Detemir(제품명: 레버미어, LevemirⓇ )

레버미어는 DNA 재조합 기술에 의해 사람 인슐린 B chain 30번째 아미노산인 threonine이 삭제되고, B chain 29번째에 C14 fatty acid chain이 붙어 있는 구조이다.

이 약제는 중성 pH를 가지고 있고, 피하로 흡수된 후에 혈장의 알부민과 결합되어 서서히 분리됨으로써 작용시간의 연장을 가져온다.

작용시간은 약 20시간 정도로 insulin glargine(란투스)에 비해 다소 짧으며, 1일 2회 주사가 필요할 수 있다.

 

 

4) Insulin Degludec(제품명: 트레시바, Tresiba Ⓡ )

Insulin 데글루덱은 페놀(phenol)과 아연(zinc)를 포함하여 dihexamer 형태의 안정된 상태로 있게 되며 피하주사 후 페놀이 빠르게 분해되어 multi-hexamer 형태로 주입부위에 저장(depot)하게 되어 전신순환으로의 흡수를 지연시키고, 일부 알부민과 결합한다. 아연이 서서히 제거되면서 dimer나 monomer 형태로 분해되어 흡수되어 약효를 발휘한다.

 

피하주사 후 반감기는 약 25시간이며,

작용 지속시간도 글라르진(란투스[Lantus])이 20.5시간인데 비해 42시간으로 더 길다는 장점을 가지고 있어

혈당 강하 작용과 효과에 있어 일간 차이(day-to-day variability)를 줄일 수 있다.

이런 약동학적 양상은 저혈당의 발현을 감소시키며 주사시간 간격을 늘려 주사의 횟수를 줄일 수 있게 한다.

 

트레시바는 하루 중 언제든 투여가 가능한 데다 낮은 저혈당증 수반률과 용이한 취급 등의 장점이 있다.

 

 

 #3. 사전 혼합형 인슐린(Pre-mixed Insulin)

사전 혼합형 인슐린은

속효성 인슐린(단시간형)과 중간형(지속형) 인슐린을 일정비율로 섞어 만든 제제로서

혼합 비율에 따라 용도를 달리 선택 할 수 있다.

 

속효성 인슐린이 들어 있어 빠른 작용시작 시간을 가질 수 있게 되었고,

중간형 인슐린이 들어 있어 긴작용 시간을 갖게 되었다.

 

속효성 인슐린과 중간형(지속형) 인슐린의 혼합 비율에 따라 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 등이 있다.

중간형 인슐린이 혼합 되어 있기 때문에 용액이 혼탁되어 보인다.

 

아래 그래프는 속효성 인슐린과 지속형 인슐린의 혼합비율에 따라 인슐린의 작용시간에 대한 내용이다.

Novolog는 단시간형 인슐린이고

Novolog Mix 50/50은 지속형인슐린과 속효성 인슐린을 50:50의 비율로 혼합한 혼합형인슐린,

Novolog Mix 70/30은 지속형인슐린과 속효성 인슐린을 70:30의 비율로 홉합한 혼합형인슐린이다.

속효성 인슐린이 초기에 신속하게 흡수되어 작용하고, 지속형 인슐린이 천천히 흡수되어 긴 작용시간을 갖는 것을 알 수 있다. 

 

 

 

마찬가지로 휴물린에서도 동일한 패턴을 보인다.

아래 그래프는 건강한 성인에 

휴물린70/30퀵펜과

휴물린 R을 피하주사 한 후의 profile이다.

여기서 70/30은  중간형인슐린인 휴물린N을 70, 속효성 인슐린인 휴물린R을 30 비율로 혼합한 것이다. 

 

속효성(단시간형) 인슐린인 휴물린 R에 비해서, 작용지속시간이 길어졌고,

휴물린 N(위 휴물린 N 그래프 참조)만 투여한 것에 비해서 작용 시간이 빨라진 것을 볼 수 있다. 

 

 

 

 

:::인슐린 주사제 요약:::

 

 

 

#4. 국내 시판중인 인슐린 제제 리스트

제품코드	제품명	업체명
human insulin   300I.U(100I.U/mL)
670800453	휴물린 엔 퀵펜주 100단위/밀리리터(휴먼인슐린,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
human insulin   1KI.U(100I.U/mL)
670800431	휴물린알주100단위(휴먼인슐린,유전자재조합)_(1000unit/10mL)	한국릴리(유)
670800441	휴물린엔주100단위(휴먼인슐린(유전자재조합)이소판)_(1000unit/10mL)	한국릴리(유)
654400281	인슈라타드HM주100단위/밀리리터(휴먼인슐린)_(1KI.U/10mL)	노보노디스크제약(주)
human insulin(N70/R30)   300I.U(100I.U/mL)
670800463	휴물린 70/30 퀵펜주 100단위/밀리리터 (휴먼인슐린,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
human insulin(N70/R30)   1KI.U(100I.U/mL)
670800411	휴물린70/30_(휴먼인슐린, 1000unit/10mL)	한국릴리(유)
654400221	믹스타드30HM주100단위/밀리리터(휴먼인슐린)_(1KI.U/10mL)	노보노디스크제약(주)
insulin lispro   300I.U(100I.U/mL)
670800371	휴마로그카트리지주100단위/mL(인슐린라이스프로,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
670800384	휴마로그퀵펜주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
670801211	휴마로그에이치디퀵펜주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
670801241	룸제브퀵펜주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로,유전자재조합)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
insulin lispro   1KI.U(100I.U/mL)
670800351	휴마로그주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로)_(1000unit/10mL)	한국릴리(유)
insulin lispro(insulin lispro protamine/insulin lispro 75%/25%)   300I.U(100I.U/mL)
670800343	휴마로그믹스25퀵펜주100단위/밀리리터(유전자재조합,인슐린라이스프로25%와 인슐린라이스프로프로타민현탁액75%혼합액)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
insulin lispro(insulin lispro protamine/insulin lispro 50%/50%)   300I.U(100I.U/mL)
670800524	휴마로그믹스50퀵펜주100단위/밀리리터(인슐린라이스프로50%와 인슐린라이스프로프로타민현탁액50%혼합액)_(300unit/3mL)	한국릴리(유)
insulin aspart   300I.U(100I.U/mL)
654400091	노보래피드플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트)_(300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)
654400581	피아스프플렉스터치주100단위/밀리리터(인슐린아스파트)_(300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)
insulin aspart   1KI.U(100I.U/mL)
654400071	노보래피드주100단위/밀리리터(인슐린아스파트)_(1000unit/10mL)	노보노디스크제약(주)
654400591	피아스프주100단위/밀리리터(인슐린아스파트)_(1000unit/10mL)	노보노디스크제약(주)
insulin aspart(insulin aspart protamine/insulin aspart 70%/30%)   300I.U(100I.U/mL)
654400161	노보믹스30플렉스펜주100단위/밀리리터(인슐린아스파트,유전자재조합)_(300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)
insulin aspart(insulin aspart protamine/insulin aspart 50%/50%)   300I.U(100I.U/mL)
654400331	노보믹스50플렉스펜주 100단위/밀리리터_(인슐린아스파트, 300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)
insulin glargine (as human insulin   300I.U(100I.U/mL))
643605551	글라지아프리필드펜(인슐린글라진,유전자재조합)_(300I.U/3mL)	(주)녹십자
670801081	베이사글라퀵펜100단위/밀리리터(인슐린글라진, 유전자재조합)_(300I.U/3mL)	한국릴리(유)
652000581	란투스주솔로스타(인슐린글라진,유전자재조합)_(휴먼인슐린, 300I.U/3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glargine (as human insulin   1KI.U(100I.U/mL))
652000111	란투스주바이알(인슐린글라진,유전자재조합)_(휴먼인슐린, 1KI.U/10mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glargine (as human insulin   450I.U(300I.U/mL))
652000951	투제오주솔로스타(인슐린글라진, 유전자재조합)_(휴먼인슐린, 450unit/1.5mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glulisine   10.47mg(3.49mg/mL)
652000591	애피드라주솔로스타(인슐린글루리신,유전자재조합)_(300I.U/3mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin glulisine   34.9mg(3.49mg/mL)
652000341	애피드라주바이알(인슐린글루리신,유전자재조합)_(1KI.U/10mL)	(주)사노피-아벤티스코리아
insulin detemir   42.6mg(14.2mg/mL)
654400201	레버미어플렉스펜주100단위/밀리리터_(인슐린디터머, 300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)
insulin aspart   90I.U(30I.U/mL)
insulin degludec   210I.U(70I.U/mL)
654400541	리조덱플렉스터치주100단위/밀리리터_(1카트리지)	노보노디스크제약(주)
Insulin degludec   300I.U(100I.U/mL)
654400551	트레시바플렉스터치주 100단위/밀리리터(인슐린데글루덱)_(300unit/3mL)	노보노디스크제약(주)